Azúcar de levadura contra el cáncer

Levaduras de fisión donde
se ven los microtúbulos

Las levaduras se utilizan para muchas cosas. En entradas anteriores ya os he mostrado algunos de sus usos en investigación, pero todavía no he terminado de contaros cosas sobre ellas. Hoy os voy a hablar de la actividad anticancerígena de una de sus partes: el beta glucano de la pared celular, ya que este compuesto es extraño para el organismo y estimula el sistema inmune.

Los beta glucanos son cadenas de azúcares (o polisacáridos) que se encuentran en la parte central de la pared celular de ciertos microrganismos, como las levaduras, y su misión fundamental es la de mantener la forma de las células. Esta pared celular es la estructura que diferencia, principalmente, a las células de levaduras y hongos de las células humanas. Así, cuando existe una infección por levaduras u hongos en el cuerpo humano, el sistema inmune detecta parte de los beta glucanos que forman la pared celular como extraños y ataca a las levaduras y hongos para eliminar la infección.

Pared celular de la levadura de fisión

Existen diversos tipos de beta glucanos con uniones diferentes entre los azúcares que los conforman y diferentes solubilidades que determinarán su actividad. Los que más se utilizan en  terapéutica son los que tienen uniones beta (1-3) y beta (1-6) (en amarillo y azul claro en la figura anterior). En la siguiente tabla tenéis algunos de estos beta glucanos clasificados por el tipo de unión entre sus azúcares y su efecto terapéutico:

Modificado de Mantovani et al., 2008

Como se muestra en la tabla, varios de los beta glucanos de diferentes orígenes tienen una actividad antitumoral. ¿Por qué? Porque hacen que un tipo de células inmunes, los neutrófilos, que normalmente no se activan frente a las células cancerígenas, se activen y ataquen a dichas células. Los neutrófilos en condiciones normales no reconocen a las células cancerígenas como células extrañas y no las atacan, sin embargo, sí que reconocen a las células de levaduras como extrañas y las atacan. El mecanismo por el que esto ocurre es bastante sencillo. 

En la superficie de los neutrófilos existe una proteína llamada "Receptor del Complemento 3" (o CR3) que se une a dos tipos de moléculas a la vez. Como su nombre indica, una de las moléculas a las que se une se llama complemento. El complemento se encuentra en la sangre y se une a la superficie de las células extrañas como las células de levaduras. La otra molécula a la que se une el CR3 es a los glucanos de la pared celular de los microrganismos, como las levaduras, y hace que sean reconocidos como células extrañas y atacadas. Cuando se administran glucanos por vía oral estos son absorbidos y llegan a los órganos linfóides. Allí son ingeridos por los macrófagos (otro tipo de células de sistema inmune) y cortados en pedacitos que serán expulsados a la sangre. Una vez en la sangre se unen al CR3 de los neutrófilos, y estos solo necesitarán unirse al complemento que se encuentre unido a las células extrañas para atacarlas. En este video de un producto comercial explican bastante bien este proceso:

  

Pero ¿cómo está relacionado todo este proceso con el cáncer? Lo primero que tengo que decir es que los beta glucanos por sí solos no tienen efecto sobre los tumores. Sin embargo, si se administran junto con anticuerpos monoclonales antitumorales aumentan mucho el efecto de estos, creando un mejor tratamiento para la eliminación de las células tumorales.

Disminución de tumores en ratones tratados con anticuerpos
monoclonales (14.G2a) en combinación con
glucanos (barley glucan y WGP).  Hong et al., 2004

En este caso, los anticuerpos monoclonales están dirigidos contra proteínas específicas de diferentes tipos de cáncer, así cuando son administrados se unirán a las células tumorales que expresan esas proteínas y harán que ciertas células inmunes las reconozcan y las ataquen como si fueran extrañas. Si además de ese anticuerpo administramos beta glucanos, haremos que los neutrófilos también reconozcan a las células cancerígenas. La unión de los anticuerpos potencia la unión del complemento a las células cancerígenas. Como los neutrófilos ya tienen el CR3 unido a los glucanos, al unirse al complemento que está en las células cancerígenas se activarán para destruir estas células.

Un ejemplo de este mecanismo lo encontramos en un estudio realizado con ratones a los que se les produjo un tumor inyectándoles células de linfoma y luego se les trató con el anticuerpo monoclonal adecuado (14.G2a), con beta glucanos (de dos tipos: glucano de cebada -barley glucan- o de levadura -WGP-), o con la combinación de ambos. Como se puede ver en la figura anterior la administración del anticuerpo monoclonal junto con los glucanos hace que el tumor disminuya de tamaño o que no crezca más (WT). Y este efecto es debido a la interacción del beta glucano con el CR3 porque cuando los ratones no tienen esta proteína (CR3 deficient) la administración de los beta glucanos no tiene ningún efecto.

Crecimiento del tumor (A) y supervivencia (B)
de los ratones tratados con el anticuerpo
anti-VEGF y/o los glucanos. Salvador et.al, 2008

Pero los beta glucanos no sólo son eficaces en combinación con anticuerpos que por si solos pueden generar una respuesta inmune. También lo son en combinación con otro tipo de anticuerpos cuya finalidad es la de reconocer una proteína, unirse a ella y no dejarla actuar. Este es el caso del tratamiento con el anticuerpo anti-VEGF. El VEGF es el factor de crecimiento del endotelio vascular y es una de las proteínas implicadas en el desarrollo de nuevos vasos sanguíneos que alimentan al tumor. El anticuerpo anti-VEGF se une al VEGF impidiendo que actúe para generar esos vasos sanguíneos que son necesarios para el crecimiento del tumor.

A la terapia que va dirigida a impedir que se formen nuevos vasos sanguíneos se llama terapia antiangiogénica y hace unos años se veía como una terapia antitumoral con potencial. Sin embargo, hoy en día el estudio de esta terapia por si sola se ha dejado de lado, ya que los resultados no eran los esperados.

Pero en modelos de ratón a los que se les ha generado un cáncer de mama, cuando se combina con la administración de glucanos (PGG glucan) parece que hace que el tumor no crezca y que la supervivencia de dichos ratones aumente significativamente.

Como se puede ver en estos dos ejemplos, el uso de beta glucanos para modificar la respuesta del sistema inmune contra las células tumorales tiene un futuro que parece prometedor. Ahora solo queda hacer unos cuantos ensayos más en modelos animales y ensayos clínicos en pacientes para que pueda ser aprobado para tratar el cáncer... o no.

NOTA: Esta entrada participa in extremis en el XIII Carnaval de Biología que organiza este blog.

ACTUALIZACIÓN: Esta entrada ha sido colgada en el agregador de noticias Menéame.

Referencias:

Mantovani MS, Bellini MF, Angeli JP, Oliveira RJ, Silva AF, & Ribeiro LR (2008). beta-Glucans in promoting health: prevention against mutation and cancer. Mutation research, 658 (3), 154-61 PMID: 17827055


Hong F, Yan J, Baran JT, Allendorf DJ, Hansen RD, Ostroff GR, Xing PX, Cheung NK, & Ross GD (2004). Mechanism by which orally administered beta-1,3-glucans enhance the tumoricidal activity of antitumor monoclonal antibodies in murine tumor models. Journal of immunology (Baltimore, Md. : 1950), 173 (2), 797-806 PMID: 15240666


Salvador C, Li B, Hansen R, Cramer DE, Kong M, & Yan J (2008). Yeast-derived beta-glucan augments the therapeutic efficacy mediated by anti-vascular endothelial growth factor monoclonal antibody in human carcinoma xenograft models. Clinical cancer research : an official journal of the American Association for Cancer Research, 14 (4), 1239-47 PMID: 18281559