Bajarse al moro… a por paracetamol

Pues hoy tenemos en Caja de Ciencia una colaboración especial. Este post lo escribe Moisés García Arencibia, doctor en Bioquímica y Biología Molecular por la UCM que trabaja actualmente en el Cambridge Institute for Medical Research donde investiga sobre autofagia y enfermedades neurodegenerativas, bebe cervezas calientes sin espuma y juega al cricket. Así que con otro investigador exiliado empezamos el mes de marzo. Por cierto, lo podeis encontrar en twitter como @moigaren. A disfrutar la lectura!!!!!

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Antes de comenzar, quiero agradecer a Marisa la oportunidad que me da al alojar este post en su Caja de Ciencia. Es el primer post que escribo sobre divulgación científica. Llevaba tiempo dándole vueltas a la cabeza para ver cómo podría yo contribuir a la divulgación científica sin repetir lo que ya dicen muchos otros y otras mejor que yo. Así que he decidido hablar de algo de lo que más se: cannabinoides. 

Los cannabinoides son un grupo de compuestos que se descubrieron inicialmente en la planta de la marihuana (Cannabis sativa). En 1964 se identificó el ∆9-tetrahidrocannabinol (∆9-THC), que es el principal componente psicoactivo de la planta y responsable de los efectos asociados a su consumo como droga recreativa. Inicialmente, debido a la naturaleza lipofílica de la molécula, se pensó que el ∆9-THC ejercía su acción a través de interacciones no específicas con las membranas celulares. Sin embargo, estudios detallados de relación estructura-actividad sugirieron un mecanismo específico, mediado por receptor, como el responsable de su actividad. Fue en la década de los 90 cuando se identificaron los denominados receptores cannabinoides CB1 y CB2, y poco después se descubrieron los primeros ligandos endógenos de estos receptores: la araquidonoil-etanolamina (AEA), también conocida como anandamida (cuyo nombre deriva de la palabra sánscrita “ananda”, que significa felicidad) y el 2-araquidonoilglicerol (2-AG). 

Cannabis sativa

Estos receptores, sus ligandos endógenos (endocannabinoides) y las proteínas responsables de su síntesis y degradación forman lo que se denomina el sistema cannabinoide endógeno (SCE), que tiene un importante papel modulador tanto en el cerebro como en otros órganos. De entre todas las acciones de los cannabinoides (de las que quizá hable otro día si me animo a seguir en esto), la que interesa para este post es su capacidad de calmar el dolor. Esta actividad antinociceptiva de los cannabinoides se debe a la presencia de receptores CB1 a nivel espinal y supraespinal. La administración de agonistas cannabinoides permite la disminución del impulso nociceptivo en el cerebro. Los receptores CB2, relacionados clásicamente con la modulación de la respuesta inmunológica, se encuentran también implicados en la antinocicepción, modulando la liberación de factores proinflamatorios y antiinflamatorios por células adyacentes a las neuronas nociceptivas. 

Parece lógico entonces que se intente estimular la actividad del SCE para aliviar el dolor. Una de las maneras de lograr esto es impidiendo la degradación de los endocannabinoides, prolongando así su acción sobre sus receptores. Esto se puede conseguir mediante el bloqueo de la proteína recaptadora que introduce estos compuestos en la célula para que sean degradados. Uno de los compuestos diseñados para bloquear este recaptador, la N-araquidonoilfenolamina (AM404) fue sintetizado en 1997. El AM404 aumenta la biodisponibilidad de los endocannabinoides, aumentando así la activación de los receptores CB1 y CB2. Además, el AM404 es un ligando del receptor vanilloide TRPV1 que está también relacionado con el dolor. Se ha comprobado que el AM404 es capaz de disminuir el dolor en ratones y de potenciar el efecto analgésico de la anandamida. 

¿Y qué tiene que ver el paracetamol con todo esto? El paracetamol o acetaminofeno, es un analgésico de uso común ampliamente conocido. Lo que no era tan conocido hasta el año 2005 es que uno de los metabolitos del paracetamol era ¡el AM404! El acetaminofeno, tras una desacetilación de su amina primaria, da lugar al p-Aminofenol, y este se conjuga con el ácido araquidónico para formar el AM404. La enzima responsable es la amidohidrolasa de ácidos grasos (FAAH por sus siglas en inglés), que es la encargada de la hidrólisis de la anandamida y de catalizar también su síntesis a partir de ácido araquidónico y etanolamina. Se ha visto que en ratones que no expresan FAAH no se produce la síntesis de AM404. Entonces, ¿se debe el efecto analgésico del paracetamol a que atúa activando indirectamente los receptores cannabinoides? Pues parece que en parte sí. En experimentos llevados a cabo en ratas se ha visto que bloqueando el receptor CB1 con un antagonista se inhibe completamente la capacidad analgésica del paracetamol medida en el test de la placa caliente.

Así que ya saben, la próxima vez que vayan a la farmacia porque les duele la cabeza, pueden ir silbando aquello de “Pasa la vida” que cantaban Raimundo Amador y Pata Negra en la película que da título a este post. 

Nota: Este post participa en la XII Edición del Carnaval de Química, que aloja el blog Historias con mucha química (como todas) que administra María Docavo y en la X Edición del Carnaval de Biología, alojada en el blog Scientia que administra José Manuel López Nicolás.